خانه » کاربردهای فناوری نانو » نانو پزشکی » جلسه ۵ : دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (۱)

جلسه ۵ : دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (۱)


شرکت در آزمون
دندریمرها دسته جدیدی از مواد پلیمری با انشعاب‌هایی هستند که همگی از یک هسته منشأ گرفته اند و به عنوان ماکرومولکول هایی با ساختار شاخه ای سه بعدی توصیف می شوند. ساختار این مواد تاثیر بسزایی بر خواص فیزیکی و شیمیایی آنها دارد. به دلیل رفتارهای بی‌نظیر دندریمرها، از آنها در محدوده وسیعی از کاربردهای بیوپزشکی و صنعتی استفاده می‌شود. به طور سنتی شیمی پلیمر و تکنولوژی، بر پلیمرهای خطی که تنها شامل تعدادی انشعاب‌های کوچک یا بزرگ هستند، متمرکز شده‌ است. اخیراٌ یافت شده که ماکرومولکول‌های با انشعاب های زیادهم مرکز یعنی همان دندریمرها نسبت به پلیمرهای متداول می‌توانند متفاوت باشند و ساختار این مواد نیز تاثیر زیادی برکاربردهای آنها خواهد داشت.ویژگی های بی نظیر دندریمرها شامل اندازه یکسان، بالاترین درجه ایجاد شاخه، حلالیت در آب و وجود حفره های درونی، آنها را برای کاربردهای دارورسانی و بیولوژیکی جذاب کرده است. آنچه دراین مقاله خوانده می‌شود مروری بر خواص فیزیکو شیمیایی و کاربردهای پزشکی و دارویی دندریمرها خواهد بود.
١- مقدمه
دندریمرهاخانواده‌ای از پلیمرهایی سه بعدی و در ابعاد نانو هستند کهدر محلول، با ساختار کروی فشرده مشخص می‌شوند (شکل ١). تحقیقات بر دندریمرها در دهه ١٩٧٠آغاز شد اما در سال١٩٨۴بودکه اولین خانواده ازپلیمرهای با شاخه‌های زیاد توسط تومالیاوهمکارانش کشف شد. این مولکولهای با انشعاب‌های زیاد دندریمر نامیده شدکه واژه ای یونانی وبرگرفته شده از دندرون(Dendron)، به معنای درخت است. در همان زمان گروه دیگری چنین ماکرومولکول‌هایی را گزارش کرده و آن را آربورول (arborols) نامیدند که در زبان لاتین به معنی درخت است. به جای دندریمر واژه مولکول‌های آبشاری نیز استفاده می‌شد اما بهترین واژه همان ” دندریمر” است.

نمایش توضیحات فیلم

چند رسانه ای ۱: آشنایی کلی با دندریمرها

filereader.php?p1=main_ec6ef230f1828039e
شکل ١- مشخصات کلی دندریمر شامل هسته، نسل ها( دندریمری با چهار نسل، سمت راست) و گروههای سطحی انتهایی
با اینکه می توان منشاء دندریمرها را پلیمرهای خطی و سپس پلیمرهای منشعب دانست، اما ویژگی های ساختاری شگفت انگیز دندریمرها و ماکرومولکول های با شاخه های زیاد، کاملا با ویژگی های پلیمرهای سنتی متفاوت است. با وجود استفاده پلیمرها در سیستم های دارورسانی، دندریمرها در مقایسه با آنها حائز منافع بیشتری هستند. آنها چند پاشیدگی (polydispersity) محدود و ابعادی در حد نانومتر دارند که موجب عبور آسانتر از سدهای بیولوژیکی می شود. دندریمرها می توانند مولکول های میهمان را به وسیله گیرنده ها موجود در سطح خود حمل ویا درون حفرات موجود در بین شاخه ها کپسوله کنند. 
 
نمایش توضیحات فیلم


چند رسانه ای۲ : دندریمرها و برهمکنشهای میهمان – میزبان


٢- روش تهیه دندریمرها
دندریمرها معمولا به دو روش واگراوهمگراتهیهمی‌شوند.در روش واگرا دندریمرها از هسته مولکول چند عاملی به سمت اطراف رشد می‌کنند. هسته مولکول(G0) با مولکول‌های مونومرواکنش داده واولین نسل(G1)دندریمررا تولید می‌کند. در مرحله بعد این سطح جدید مولکول است که برایواکنش با مونومرهای بیشتر فعال می‌شود.در شکل(A)٢مراحل برای تولید چندین نسل نشان داده شده و یک دندریمر مرحله به مرحله ساخته می‌شود.

filereader.php?p1=main_1d665b9b1467944c1
شکل٢–سنتز دنریمر ها به روش واگرا (A) و همگرا(B)
روش واگرا برای تولید مقادیر زیاد دندریمرها مناسب است. ولی مشکلاتی مثل واکنش‌های جانبی و واکنش های کامل نشده که منجر به نقص در ساختار می‌شود را در پی خواهد داشت. برای جلوگیری از واکنش‌های جانبی و برای مجبور کردن واکنش به کامل شدن، مقادیر زیادی از واکنش دهنده‌ها مورد نیازاند که این خود مشکلاتی را در زمینه خالص سازی محصولات نهایی ایجاد می‌کند.روش همگرا به عنوان پاسخی به ضعف‌های سنتز واگرا توسعه پیداکرد. در روش همگرا دندریمر به صورت مرحله ای و از گروه های انتهایی به سمت درون ساخته می‌شود. وقتی انشعابهای دندرون‌هابه اندازه کافی بزرگ شوند، به هسته مولکول‌ چند عاملی متصل می‌‌شوند(شکلB٢).روش رشد همگرا چندین فایده دارد از جمله اینکه خالص سازی محصول موردنظر نسبتا آسان است و وقوع نقص در ساختار نهایی به کمترین حد ممکن می ‌رسد اما روش همگرا اجازه تشکیل نسلهای زیاد را نمی دهد چون در واکنش بین دندرون‌ها و هسته مولکول ممانعت های فضایی رخ می دهد.دندریمرها پس از تشکیل شامل هسته مرکزی، انشعاب و حفرات درونی هستند (شکل١).

نمایش توضیحات فیلم

چندرسانه ای ۴: روشهای ساخت دندریمرها

۳-ویژگی های دندریمرها

برخلاف پلیمرهای خطی، دندریمرها ماکرومولکول‌هایی هستند که از یک هسته منشعب می شوند و همه انشعابات درنهایت به یک هسته مرکزی می رسند. در ساخت دندریمرها اندازه و جرم مولکولی آنها به طور دقیق قابل کنترل است. حضور تعداد زیادی انشعاب انتهایی موجب افزایش انحلال پذیری و اختلاط پذیری و واکنش پذیریدندریمرها می‌شود. انحلال پذیری دندریمرها به شدت تحت تاثیر طبیعت گروههای سطحی قرار دارد برای مثال وجود گروههای آب دوست باعث می‌شود که دندریمرها در حلال‌های قطبی محلول باشند و گروههای انتهایی آبگریز موجب انحلال پذیری بیشتر دندریمرها در حلال‌های غیرقطبی می شود. ‌اهمیت دندریمرها در اینجا مشخص می شود که تاثیر گذاری درمانی هر دارویی به انحلال پذیری خوب آن در محیط آبی بدن وابسته است. تعداد زیادی از مواد با خاصیت درمانی قوی موجوداند اما به دلیل نامحلول بودن، برای اهداف درمانی مورد استفاده قرار نمی گیرند. دندریمرهای محلول در آب قابلیت اتصال به مولکول‌های آبگریز با خواص ضدقارچی یا ضدباکتریایی را دارند. احتمال آزادسازی داروی متصل شده بر اثر تماس با موجودات زنده مورد هدف وجود دارد و بنابراین این کمپلکس ها به عنوان سیستم‌های تحویل دهنده دارو لحاظ می شوند.

ویژگی های بی نظیر دندریمرها مثل اندازه کنترل شده، تک پاشیدگی (monodispersity) و گروه های سطحی تغییرپذیر، این مولکول ها را برای کاربردهای بیوپزشکی مطلوب می سازد. گروههای انتهایی در دندریمرها می توانند توسط عامل های مختلف درمانی و تصویربرداری، به طور خاص و کنترل شده عامل دار شوند، که این خود پتانسیلی برای استفاده آنها دردارورسانی هدفمند محسوب می شود. علاوه بر آن از وجود حفرههای خالی در دندریمرها برای کپسوله کردن مولکولهای دارویی آبگریز استفاده می شود. وجود گروههای آمین نوع سوم در دندریمرهای پلی آمیدوآمین (PAMAM= Polyamidoamine) ایجادکننده برهمکنش های اسید- باز وپیوندهای هیدروژنی است، همانطور که باعث برهمکنش های غیرکوولانسی با مولکول های کپسوله شده میزبان می شود. همه این ویژگی ها باعث می شود که دندریمرها عامل هایی مناسبی برای انحلال پذیری داروهای آبگریز باشند. پیدایش دندریمرهای عامل دارشده با پلی اتیلن گلیکول(PEG)که دندریمرهایی با ابعاد بزرگتر محسوب می شوند باعث انحلال پذیری در آب و افزایش بارگیری دارو می شود. نسل G3 وG4 از دندریمرهای “PAMAM” که با آمین عامل دار شده اند برای کپسوله کردن داروی ایبوپروفن و بررسی میزان جذب آنها به سلول استفاده شده اند.

نمایش توضیحات فیلم

چند رسانه ای۳ : دندریمرهای تجاری موجود

۴- انواع دندریمرها

در سال های اخیر دندریمرهای مختلفی با کارایی های گوناگون برای تحقیقات تمرینی و آزمایشگاهی مورد سنتز قرار گرفته ان، به دلیل اینکه آنها ساختاری پر شاخه ای، اشکال متقارن و تک پاشیدگی دارند. در ادامه برخی از دندریمرها با خواص متفاوت را بررسی می کنیم.

۱-۴- دندریمرهای کریستال مایع
این دسته از دندریمرها شامل مونومرهای مزوژنیک (کریستال های مایع) مثل دندریمرهای کربوسیلان عامل دارشده مزوژن، هستند. اولین دندریمر کریستال مایع با گروههای سین نامویل ساخته شد. به دلیل خصلت ایزومریزاسیون E-Z در آنها، قادر به آزادسازی هدفمند دارو هستند.

۲-۴- تک تو دندریمرها
تکتو دندریمرها (Tecto-dendrimers) متشکل ازیک دندریمر مرکزی هستند که با دندریمرها پیرامونی احاطه شده اند. شکل۳، هسته – پوسته تک تو دندریمرPAMAM را نشان می دهد. تک تو دندریمرهای ساخته شده برای اهداف دارویی و بیولوژیتوسط موسسه نانوتکنولوژی میشیگان قابلیت های زیر را دارند: تشخیص سلول بیمار، تشخیص ناحیه بیماری، دارورسانی، گزارش وضعیت و بازده درمان.

filereader.php?p1=main_7bc3ca68769437ce9
شکل ۳-هسته- پوسته تکتو دندریمر PAMAM
۳-۴-  دندریمرهای کایرال
کایرالیتی در دندریمرها بر اثر وجود شاخه هایی که به لحاظ شیمیایی یکسان ولی به لحاظ ساختاری کاملا متفاوت اند( گونه های کایرال)ایجاد می شود. با توجه به تمایزهایی که می توان با وجود ترکیبات کایرال در این گونه ها به کار برد دندریمرهای کایرال هم در آزادسازی هدفمند دارو و تشخیص ترکیبات کایرال در بدن موثر هستند.

۴-۴- دندریمرهایPAMAMOS
دندریمرهای پلی(آمیدوآمین-اورگانوسیلیکون) (PAMAMOS= poly(amidoamine-organosilicon) ) که به طور شعاعی قرارگرفته اند به مایسلی تک مولکولی تبدیل می شوند که پلی آمیدوآمین polyamidoamine (PAMAM) هسته دوست در داخل آن و اورگانوسیلیکون (OS= organosilicon) آبدوست در بیرون قرار می گیرد.

۵-۴- دندریمرهای هیبریدی
دندریمرهای هیبریدی ترکیبی از پلیمرهای دندریتیک و خطی در قطعات هیبریدی یا در فرم های کوپلیمر پیوندی هستند.

۶-۴- دندریمرهای پپتیدی
دندریمرهای حاوی پپتید بر سطح بدنه دندریمر سنتی و دندریمرهای حاوی اسیدآمینه،به عنوان دندریمرهای پپتیدی تعریف می شوند. این پپتیدها می توانند در واحدهای شاخه ای یا هسته، قرارگیرند. به دلیل خصوصیات بیولوژیکی و درمانی،دندریمرهای پپتیدی نقش مهمی درحوزه های مختلف مثل سرطان، ضدباکتری، ضدویروس، سیستم اعصاب مرکزی، بی حس کننده، آسم، آلرژی و متابولیسم کلسیمدارند. به خاطر جذب شدن آنها به سلول، پپتیدها برای دارورسانی بسیار مفیداند.

۷-۴- گلیکودندریمرها
واژه” گلیکودندریمر” برای معرفی دندریمرهایی استفاده می شود که در ساختارشان کربوهیدرات ها قراردارند. شکل۴، این دندریمرها را نشان می دهد که در دارورسانی کاربرد دارند.

۸-۴-  PAMAM دندریمرها
از میان دندریمرها PAMAM ها هستند که در دارورسانی خیلی مورد توجه قراردارند، شکل۵ یک PAMAM دندریمر با سه نسل را نشان می دهد. بسیاری از PAMAM دندریمرهای با سطوح تغییریافته، محرک سیستم ایمنی نیستند، در آب محلول اندو حاوی آمین های انتهایی قابل تغییری هستند که می تواند به مولکول های میهمان یا هدف مختلف بپیوندند. حفره درونیPAMAM دندریمرهابه دلیل ساختار بی نظیراش که حاوی اتصالات سه گانه آمین و آمیدی است، می تواند میزبان مولکول های فلزی یا میهمان باشد.

filereader.php?p1=main_13207e3d5722030f6
شکل ۴- گلیکودندریمر پوشیده شده با کربوهیدرات
filereader.php?p1=main_ed92eff813a02a31a
شکل ۵-PAMAM دندریمر با ٣نسل(G3)

۵- بحث و نتیجه گیری
از وقتی که اولین دندریمر سنتز شد علاقه روز افزونی در شیمی دندریمرها ایجاد شده است. پیشرفت در پلیمریزاسیون کنترل شده و تکنیک های سنتزی، منجر به توسعه ساختارهای به خوبی کنترل شده دندریمری با تعداد زیادی از گروه های سطحی شده است. این مقاله به طور کاملا تخصصی به مبحث دندریمرها پرداخته و بر نحوه تهیه آنها که به دو روش واگرا و همگرا است، اشاره دارد. در این مقاله با ویژگی ها و انواع دندریمرها آشنا می شویم. انواع دندریمرهای مطرح شده عبارتند از: PAMAM دندریمرها،گلیکودندریمرها، دندریمرهای پپتیدی، دندریمرهای هیبریدی، دندریمرهای PAMAMOS ، دندریمرهای کایرال، تک تو دندریمرها و دندریمرهای کریستال مایع.

نمایه ها : دندریمرهادرخت سان هامولکول‌های آبشاریکپسوله شدندارورسانی
Download PDF
رفتن به بالا